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A natureza dos secretagogos do hGH
 

    " Atenção à saúde é um dos maiores obstáculos da vida. "                      " Platão era um tédio. "
-Platão                                                 -Nietzsche        

CAPÍTULO 3

Secretagogo: o qual estimula os órgãos secretores. Muitas substâncias estimulam a liberação do hormônio do crescimento da glândula pituitária. Aminoácidos, drogas e exercício físico são alguns provocadores. Apesar do sucesso fenomenal do GH sintético, os cientistas estão atrás de fatores que podem ser tomados oralmente para estimular a pituitária à liberar GH. A recombinação do GH é problemático: tem de ser injetado, em muitos casos, várias vezes no dia. É extremamente caro, muito além do orçamento de pessoas que iriam se beneficiar de uma outra maneira. Há também efeitos colaterais que provavelmente diminui o regulamento dos receptores, o que significa que seu efeito vai diminuindo ao longo do tempo. Pesquisadores perceberam o que estava em falta era algo que poderia ser tomado oralmente para estimular a secreção natural do GH. Isto deve ser realizado de uma maneira que irá prevenir estimulação adicional e chegar ao ponto de abaixar a regulação, mas, ao mesmo tempo aumentar o hormônio até o nível que irá extrair um resultado. Algumas vantagens importantes sobre os secretagogos do GH inclui a preservação dos mecanismos de feedback que modula a resposta do GH e gera o padrão pulsátil da secreção do GH, que mais simula a secreção natural.

Possíveis efeitos colaterais relacionados com a injeção do GH

  • Câncer
  • Hipotensão
  • Doença cardíaca congestiva
  • Sangramento descontrolado
  • Síndrome do túnel do carpo
  • Redução da sensitividade à insulina
  • Hipoglicemia
  • Hiperglicemia
  • Distúrbios do sistema gastrintestinal
  • Ginecomastia
  • Edema
  • Leucemia em crianças
  • Cetogênese
  • Resposta alérgica

 

A evolução na pesquisa com secretagogo

A síntese do GH na década de 1980 levou à uma explosão na pesquisa com GH. A lista dos potenciais beneficiários aumentou em incluir pacientes com AIDS, vítimas de queimaduras, pacientes com a síndrome de Turner e aqueles recebendo quimioterapia e glicocorticóides, e também os idosos.

Enquanto alguns pesquisadores prosseguiam os efeitos do GH sintético injetado, outros concentraram em encontrar os secretagogos do GH. Em 1977, Dr. Roger Guillemin ganhou o prêmio do Nobel Prize para seu trabalho sobre GH. O Guillemin descobriu os dois hormônios que controlam o GH, ambos são encontrados no hipotálamo. Um destes hormônios é o hormônio libertador do hormônio do crescimento (GHRH), e outro é a somatostatina. O GHRH estimula a liberação do hormônio do crescimento, enquanto a somatostatina inibe esta liberação. A descoberta destes dois hormônios marcou o reconhecimento das substâncias auxiliares que teriam efeito sobre o status do GH e também iniciou uma pesquisa para encontrar o secretagogo perfeito.

 

A ligação com morfina

Frank Momany e Cyril Bowers, mais sua equipe, descobriram a primeiro secretagogo sintético. Era chamado de peptídeo libertador 6 do hormônio do crescimento (GHRP-6), referente ao seu seis constituintes de aminoácidos. Curiosamente, a descoberto do GHRP-6 veio da pesquisa sobre vício à morfina.

Na década de 1920, foi notado que mulheres viciadas em morfina eram frequentemente estéreis. Alguns cientistas curiosos tentaram estudar este fenômeno através da recreação com ratos. Mas independente da quantidade de morfina que injetada, a esterilidade não poderia ser induzida. Em 1934, um pesquisador chamado Ko tentou em camundongos, e deu certo. Três anos depois outro pesquisador, Dun, fez o mesmo teste em coelhos e conseguiu o mesmo resultado. Porém, sendo que o mesmo resultado não pôde ser encontrado em ratos, os pesquisadores deixaram de continuar este estudo.

Em 1949, o Dr. Charles Barraclough e seu colega, Everret, descobriram que o hormônio que induz o ciclo reprodutivo é liberado apenas a partir de uma certa hora do dia. Pesquisadores anteriores estavam injetando os ratos na hora errada! Barracough e seu outro colega, Sawyer, demonstraram rapidamente que se injetado na hora certa do dia, a morfina bloqueia o ciclo reprodutivo nos ratos. Naquela hora, eles teorizaram que o sinal que causou a pituitária à liberar o hormônio de reprodução originou no hipotálamo. Embora, não tinha tanta importância naquela época, o conhecimento que a morfina afetava o hormônio pituitário eventualmente tornou-se muito importante.

Em 1972, Dr. Paul Cushman estava à procura para definir com mais detalhe o efeito que a morfina tem na glândula pituitária. Naquela tempo, o GH era considerado o índice mais sensível da função pituitária. Cushman então criou estudos para medir o GH em pessoas viciadas em morfina. Infelizmente, devido aos problemas na metodologia e a pequena quantidade de pessoas sendo estudas, ele não pôde tirar conclusões sólidas sobre os efeitos da morfina na pituitária ou no GH. Mas assim foi tida a primeira idéia vaga que o GH estava sob controle de um opióide. No próximo ano, um pesquisador da Universidade da Califórnia, Irvine, demonstrou conclusivamente que a morfina aumenta o GH.

Três anos depois, foi mostrado que a morfina aumenta inicialmente os níveis do GH e depois provoca seu declínio. Naquele mesmo ano, os pesquisadores encontraram uma morfina "natural" no corpo e tudo então começou a encaixar. A morfina natural, como a morfina sintética, poderia aumentar o GH? Nesse mesmo ano, Dr. John Hughes e sua equipe sintetizaram a morfina natural e acabou sendo dois pentapeptídeos (5 aminoácidos). Eles chamaram a substância de "encefalina". A encefalina causou a liberação do GH. Era um secretagogo natural. Nos próximos 5 anos, dezenas de pesquisadores invadiram os aminoácidos encontrados na seqüência da encefalina com esperança de encontrar o secretagogo do GH para ser seu patente. Muitos análogos da encefalina relataram um aumento no GH, mas nada foi prosseguido para uso comercial. Gradualmente, a maioria dos pesquisadores abandonaram a caça para encontrar o peptídeo perfeito.

Momany e Bowers da Universidade de Tulane continuaram a refinar suas seqüências até finalmente em 1979, eles encontraram um peptídeo que era oralmente ativo. O hexapeptídeo (6 aminoácidos) ficou conhecido como "Peptídeo-6 libertador hormônio do crescimento" (GHRP-6). O peptídeo é: His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-LysNH2. Apesar do GHRP-6 ser ativo quando tomado oralmente, não causou aumento suficiente no GH para ser patenteado e vendido como um medicamento. Momany, Bowers e outros têm utilizado GHRP-6 como apoio para criar outros secretagogos potentes. Um destes secretagogos, hexarelin, está sendo estudado. Momany continua a estudar possíveis secretagogos para GH e outros hormônios, utilizando uma modelagem de computador sofisticada para combinar e recombinar os aminoácidos.

Você pode notar que o prefixo "D" está presente em alguns aminoácidos na seqüência do GHRP-6. Isto é comum para os principais peptídeos de secretagogo que já foram pesquisados. A forma natural destes constituintes de aminoácidos é a forma "L", mas para razões de propriedades e estabilidade, eles têm sido substituídos pela forma sintética "D". Este não é o caso com os peptídeos secretagogos derivados naturalmente que iremos descrever adiante.

O GHRP-6 e seus derivados são peptídeos secretagogos, mas os não-peptídeo secretagogos já foram criados. Usando modelagem molecular, os pesquisadores da Merck projetaram uma droga (conhecida hoje como MK677) que simula os efeitos do GHRP-6. Ela funciona por induzir artificialmente alterações semelhantes àquelas da membrana celular causadas pelo GHRP-6. Sua estrutura química é semelhante das drogas benzodiazepina.

É interessante notar que, semelhante às injeções de hormônio do crescimento, nenhum dos secretagogos sintéticos direciona as influências sistêmicas do GH como a formação do IGF-1 e sítios de receptores. Isto provavelmente explica os resultados misturados que eles produziram em termos da estimulação consistente do IGF-1 e a falta de progresso sintomáticos, que têm impedido seu sucesso.

Nesta avaliação, não podemos ignorar os secretagogos naturais do GH que origina de dentro do corpo (endógenos) e fora do corpo (exógenos). Estrogênio, testosterona e os aminoácidos arginina e ornitina aumentam o GH. A vitamina niacina (B3, niacinamida) aumenta o GH através da redução de ácidos graxos livres. Jejum e exercícios intensos também aumentam o GH. Porém, nenhum destes fatores sozinhos irão aumentar o GH o suficiente, ou da maneira adequada, para serem considerados uma terapia verdadeira no aumento do GH. Mas, como você esta prestes a descobrir, a combinação apropriada de peptídeos, açúcares farmacêuticas, aminoácidos, dieta e exercício físico pode produzir efeitos significantes e mensuráveis do anti-envelhecimento. E é bem simples do que aparenta ser.

 

Fatores intrínsecos que afetam a liberação do GH

Existem vários fatores que controlam a liberação do GH de uma maneira que pode limitar a resposta para terapias com secretagogos. Temos revisto os hormônios hipotalâmicos, GHRH e somatostatina, suas funções estão diretamente associadas na regulação da secreção do GH, mas a regulação do GH é muito mais complexa. Além dos receptores pituitários, para o qual hormônios correspondentes ainda não foram identificados, existem influências diretas derivadas de cada mineral de potássio, magnésio, cálcio e zinco. O neurotransmissor dominante da memória, acetilcolina, regula a secreção do GH, enquanto o pH do sangue e o mecanismo de feedback dos IGF-1 e IGF-2 desempenham papéis importantes. Outros fatores, como as proteínas de ligação do hGH e a taxa de remoção metabólica, limitam diretamente a resposta sintomática do hormônio do crescimento.

Existem apenas alguns fatores intrínsecos já identificados, e ao examiná-los, começamos a ter mais apreciação pelos anos de pesquisas feitas sobre os secretagogos do hGH e a complexidade envolvida na substância que libera o GH e que também são coerentes na resposta sintomática.

Model depicting the pathways responsible for the GHRH - induced increase in [Ca+ +], and GH release in somatotrophs.

 

Esta representação gráfica ilustra alguns dos mecânismos conhecidos pelo qual cálcio (Ca++) suscita a liberação do GH dos somatotrofos pituitários. O aumento do Ca++ está relacionado com o aumento do GHRH.

Curiosamente, qualquer aumento no Ca++, independente do GHRH, irá causar a liberação do GH, e qualquer diminuição no Ca++ irá causar uma redução na liberação do GH. O padrão pulsátil da secreção do hormônio do crescimento é diretamente relacionado com o aumento no Ca++. Um dos mecanismos pelo qual a somatostatina bloqueia a secreção do GH é através da inibição do Ca++ e a potencialização do potássio (K+).

A deficiência de zinco é conhecida por afetar profundamente o eixo do GH/IGF-1. Muitos dos sinais na deficiência de zinco estão diretamente associados com a ação do hormônio do crescimento, incluindo pobre cicatrização, redução na síntese protéica, supressão imunológica e redução nas concentrações hormonais. Deficiências em zinco, magnésio e potássio podem todos afetar negativamente a circulação do IGF-1.

Além da complexidade envolvida na sua liberação, há um grande grau de complexidade relacionado com a própria molécula do hormônio do crescimento. Embora a maioria da atenção centrada no 22-kd hGH, "GH livre", representa apenas 20% das mais de 100 formas ocorrendo naturalmente do hGH que já foram identificadas, o função dos outros 80% das várias formas do hGH ainda não são completamente compreendidas. A pesquisa mostra que o GH ligado ao hormônio do crescimento com a proteína de ligação do GH (hGH(hGHbP)2 tem um papel importante na manutenção e melhora da atividade da molécula do hormônio do crescimento. Curiosamente, o hGH(hGHbp)2 é estruturalmente idêntica a forma livre do hormônio do crescimento suíno - a forma que é predominante na pituitária suína, um ingrediente primordial na Symbiotropin.

Alguns dos detalhes, que brevemente mencionamos, começa a dar-nos um sabor pela complexidade da efetividade do secretagogo do GH. Aminoácidos individuais, vitaminas, peptídeos e drogas sob prescrição podem trazer algum tipo de liberação do GH, mas os resultados podem ser limitados sem não criar um ambiente adequado.

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Eu não preciso mais levantar a noite com tanto freqüência para urinar .

- O.B. (Homem, 76 anos)

Eu tinha enfisema grave, e tem melhorado muito.

- F.B. (Homem, 67 anos)

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Cápitulo 2                                                                                                                                                 Capítulo 4


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